Авторы: Craig R. Pringle, BSc, PhD, Professor Emeritus, School of Life Sciences, University of Warwick
Грипп – вирусная инфекция, вызывающая лихорадку, острый ринит, кашель, головную боль и недомогание. Летальные исходы возможны во время сезонных эпидемий, особенно среди пациентов группы риска (например, пациенты учреждений долгосрочного пребывания, люди крайне преклонного возраста, с сердечно-легочной недостаточностью или на последней стадии беременности); во время пандемий могут умереть даже здоровые молодые пациенты. Диагноз обычно клинический и устанавливается с учетом эпидемиологической обстановки. Все дети, достигшие возраста ≥ 6 мес., должны получать ежегодную вакцинацию против гриппа. Противовирусное лечение уменьшает продолжительность болезни приблизительно на 1 день и может использоваться у пациентов группы риска.
Грипп относится к заболеваниям, вызываемым вирусами гриппа, но термин обычно неправильно используется по отношению к подобным болезням, вызванным другими вирусными респираторными болезнетворными микроорганизмами. Вирусы гриппа по их нуклеопротеидам и белкам матрицы классифицируются на типы A, B и C. Грипп, вызванный вирусной инфекцией типа С, не обуславливает типичного гриппа и здесь не обсуждается.
Антигены вируса гриппа
Гемагглютинин (Н) – поверхностный гликопротеин вируса гриппа, который позволяет вирусу связываться с сиаловой кислотой клетки и соединяться с клеточной мембраной хозяина. Нейраминидаза (NА) — другой поверхностный гликопротеин, — ферментативным образом удаляет сиаловую кислоту, способствуя освобождению вируса из клетки хозяина. Есть 18 типов H и 11 типов NA, давая 198 возможных комбинаций, но лишь немногие из них являются патогенными для человека.
Антигенный дрейф относится к относительно медленным, продолжительным мутациям в существующих комбинациях Н и NA антигенов, которые приводят к частому появлению новых штаммов вируса. Эти новые штаммы могут вызывать сезонные эпидемии, потому что защита антителами, которые были произведены во время контакта с предыдущим штаммом, снижается.
Антигенный шифт относится к относительно редкому образованию новых комбинаций Н и/или NA антигенов, которые возникают в результате рекомбинации субъединиц вирусного генома. Из-за антигенного шифта могут возникать пандемии, потому что антитела против других штаммов (в результате вакцинации или настоящей инфекции) практически не обеспечивают защиты против нового штамма.
Эпидемиология
Ежегодно осенью и зимой грипп вызывает широко распространенную спорадическую болезнь в умеренном климате (сезонные эпидемии). Сезонные эпидемии вызываются вирусами гриппа типа А и В и часто возникают в 2 волны – 1 среди школьников и тех, с кем они контактируют дома (в основном дети младшего возраста), а 2 – главным образом среди людей, постоянно пребывающих дома или проживающих в учреждениях долгосрочного пребывания, особенно среди пожилых. Bирусы гриппа типа В могут вызвать легкое заболевание, но чаще вызывают эпидемии со среднетяжелыми или тяжелыми формами болезни, обычно с 3–5-летней цикличностью. Большинство эпидемий гриппа вызываются преобладающим серотипом, однако различные вирусы гриппа могут появляться последовательно в одном месте или могут появиться одновременно, причем один вирус преобладает в одном месте, а другой – на остальной территории.
Пандемии гораздо менее распространены. До 2013 года было 6 крупных пандемий, как правило, названных в честь предполагаемого места происхождения:
1889 год: русский грипп (H2N2)
1900 год: старый гонконгский грипп (H3N8)
1918 год: испанский грипп (H1N1)
1957 год: азиатский грипп (H2N2)
1968 год: гонконгский грипп (H3N2)
2009 год: свиной грипп (грипп A [H1N1] pdm09)
Вирусы гриппа могут распространяться воздушно-капельным путем, прямым контактом человека с человеком или контактом с загрязненными предметами. Распространение воздушно-капельным путем является самым важным механизмом.
Группы риска
Определенные пациенты относятся к группе высокого риска в отношении осложнений гриппа:
Дети 4 лет
Взрослые > 65 лет
Люди с хроническими заболеваниями (например, сердечно-легочное заболевание, сахарный диабет, почечная или печеночная недостаточность, гемоглобинопатия, иммунодефицит)
Женщины в 2-й или 3-й триместр беременности
Пациенты с нарушениями, ослабляющими отделение респираторных секретов (например, когнитивная дисфункция, нейромышечные нарушения, приступы, эпилепсия)
Пациенты ≤ 18 лет, принимающие аспирин (из-за риска развития синдрома Рея)
Заболеваемость и смертность у этих пациентов могут быть обусловлены ухудшением состояния по основному заболеванию, синдромом острой кардиореспираторной недостаточности, первичной гриппозной или вторичной бактериальной пневмонией.
Клинические проявления
Инкубационный период колеблется от 1 до 4 дней со средним показателем приблизительно 48 ч. В легких случаях многие симптомы напоминают симптомы простуды (например, воспаленное горло, ринорея); может быть и незначительно выраженный конъюнктивит. Типичный грипп у взрослых характеризуется внезапным началом с ознобом, высокой лихорадкой, выраженной общей слабостью, кашлем и генерализованными миалгиями (особенно в спине и ногах). Головная боль явная, часто с болью в области глазного яблока и светобоязнью. Симптомы поражения дыхательных путей могут быть вначале легкими, в виде фарингита, чувства жжения за грудиной, непродуктивного кашля и иногда острого ринита. Позже поражение нижних дыхательных путей становится доминирующим; кашель может быть постоянным, хриплым и продуктивным. Симптоматика со стороны ЖКТ также может появиться и весьма характерна для штамма H1N1 пандемии 2009 г. У детей могут быть явная тошнота, рвота или абдоминальные боли, а у младенцев может быть синдром, похожий на сепсис.
После 2–3 дней острые симптомы быстро идут на спад, хотя лихорадка может продлиться до 5 дней. Кашель, слабость, потливость и утомляемость могут сохраняться в течение нескольких дней или иногда в течение недель.
Осложнения
Пневмонию можно заподозрить при усиливающемся кашле, мокроте с кровью, одышке и хрипах. Вторичная бактериальная пневмония вероятна при постоянной или повторяющейся лихорадке и кашле после того, как первичная болезнь отступила.
Энцефалит, миокардит и миоглобинурия, иногда с почечной недостаточностью, могут развиться после гриппа A или B. Синдром Рея ( Синдром Рейе)— характеризуется энцефалопатией, жировой инфильтрацией печени, повышением уровня печеночных ферментов и/или аммиака; гипогликемией и липидемией – часто возникает во время эпидемий гриппа B, особенно среди детей, принимавших аспирин.
Диагностика
Клиническая оценка
Иногда экспресс-диагностика
Оксигемометрия пульса и рентген грудной клетки для пациентов в тяжелом состоянии (подозрение на пневмонию)
Диагноз обычно ставится клинически у пациентов с типичными симптомами во время эпидемии гриппа. Хотя доступно большое количество тестов быстрой диагностики и большинство достаточно специфичны, их чувствительность значительно различается, и они обычно дают мало информации для ведения пациентов. Диагностические тесты должны быть проведены, когда результаты касаются принятия клинических решений. ПЦР с обратной транскрипцией (RT-PCR) – чувствительное и специфичное исследование, которое помогает дифференцировать типы и подтипы гриппа. Если этот тест является доступным, то его результаты могут использоваться, чтобы выбрать соответствующую противовирусную терапию. Эти тесты также полезны для того, чтобы определить, вызваны ли имеющиеся вспышки заболевания именно гриппом. Тест-культура носоглоточных мазков или аспиратов занимает несколько дней и не является важной для принятия решений по лечению пациентов.
Если у пациентов есть признаки поражения нижнего отдела дыхательных путей (например, одышка, хрипы в легких), следует провести оксигемометрию пульса, чтобы выявить гипоксемию, и рентген грудной клетки, чтобы диагностировать пневмонию. Первичная гриппозная пневмония появляется как фокальные или диффузные интерстициальные инфильтраты или как острый синдром респираторного дистресса. Вторичная бактериальная пневмония, более вероятно, будет долевой или сегментной.
Прогноз
Большинство пациентов выздоравливают полностью, хотя восстановление часто требует 1–2 недель. Однако грипп и связанная с гриппом пневмония являются важными причинами повышенной заболеваемости или смертности среди пациентов групп риска. Использование противовирусного лечения у этих пациентов уменьшает вероятность поражения нижних отделов органов дыхания и уровень госпитализации. Соответствующая антибактериальная терапия снижает смертность, вызываемую вторичной бактериальной пневмонией.
Лечение
Симптоматическое лечение
Иногда противовирусные препараты
Лечение большинства пациентов является симптоматическим, включая постельный режим, гидратацию и при необходимости жаропонижающие, но аспирина избегают у пациентов ≤ 18 лет. Осложнения бактериальными инфекциями требуют применения антибиотиков.
Препараты против гриппа
Противовирусные препараты, назначаемые в течение 1–2 дней после начала болезни, уменьшают продолжительность лихорадки, тяжесть симптомов и время, которое необходимо, чтобы вернуться к нормальной деятельности. Лечение противовирусными препаратами рекомендуется для тех пациентов группы риска, у которых появляются подобные гриппу симптомы; эта рекомендация основана на данных, предполагающих, что раннее лечение может предотвратить осложнения у этих пациентов.
Препараты против гриппа включают следующие:
Осельтамивир и занамивир (ингибиторы нейраминидазы)
Амантадин и римантадин (адамантаны)
Ингибиторы нейраминидазы препятствуют внедрению вируса гриппа в клетки и таким образом останавливают распространение инфекции в организме.
Адамантаны блокируют канал иона M2 и таким образом оказывают влияние на размножение вируса в клетке. Они эффективны только против вирусов гриппа А (при гриппе B вирусы испытывают недостаток в белке M2).
Выбор противовирусного препарата осложняется резистентностью различных типов и подтипов гриппа к разным препаратам ( Чувствительность препарата к различным штаммам гриппа). Если анализ обратной ПЦР является доступным, то его результаты можно использовать в выборе средств лечения. В противном случае пациенты могут лечиться только занамивиром или римантадином плюс осельтамивир.
Чувствительность препарата к различным штаммам гриппа
Вирус
Амантадин или римантадин
Осельтамивир
Занамивир
Вирусы гриппа типа А
Сезонный H3N2
Резистентный
Чувствительный
Чувствительный
Сезонный H1N1
Чувствительный
Резистентный
Чувствительный
Пандемичный H1N1
Резистентный
Чувствительный
Чувствительный
Птичий H5N1
Резистентный
Чувствительный
Чувствительный
Вирусы гриппа B
Все
Резистентный
Чувствительный
Чувствительный
Занамивир дается в виде ингаляций по 10 мг 2 раза в день; может использоваться взрослыми и детьми ≥ 7 лет. Занамивир иногда вызывает бронхоспазм и не должен назначаться пациентам с гиперреакцией дыхательных путей; некоторые люди не могут пользоваться ингаляторами.
Осельтамивир 75 мг два раза в день назначают пациентам > 12 лет; меньшие дозы могут использоваться у детей 1 года жизни. Осельтамивир иногда вызывает тошноту и рвоту. У детей осельтамивир может снизить частоту развития среднего отита; однако нет никаких других данных о том, что этиотропное лечение гриппа предотвращает осложнения.
Римантадин – предпочитаемый адамантан, потому что имеет меньше побочных эффектов и лучше переносится. Лечение прекращают через 1–2 дня после исчезновения симптомов или спустя 3–5 дней. Римантадин или амантадин применяются в дозе 100 мг перорально 2 раза/день для взрослых ≤ 65 лет, и в дозе 100 мг перорально 1 раз/день для пациентов > 65 лет. Чтобы избежать отрицательных воздействий из-за кумуляции препарата, клиницисты уменьшают дозу для детей (2,5 мг/кг два раза в день до максимум 150 мг/день для детей 10 лет или 200 мг/день для детей ≥ 10 лет). Для пациентов с нарушенной почечной функцией доза подбирается согласно клиренса креатинина. Доза римантадина не должна превышать 100 мг/день, если у пациентов есть дисфункция печени. Связанная с дозировкой нервозность, бессонница или другие проявления со стороны ЦНС наблюдаются приблизительно у 10% людей, получающих амантадин и приблизительно у 2% людей, получающих римантадин. Эти симптомы обычно появляются через 48 ч после начала приема препарата, являются более очевидными у пожилых и пациентов с болезнями ЦНС или ослаблением почечной функции, но часто они прекращаются при длительном использовании препаратов. Другими побочными эффектами являются анорексия, тошнота и запор.
Профилактика
Заболевание гриппом в значительной степени может быть предотвращено
Ежегодной прививкой
Иногда химиопрофилактикой (то есть, противовирусными препаратами)
В настоящее время коммерчески доступные вакцины защищают только от сезонного гриппа. Вакцина против птичьего гриппа H5N1 была одобрена для применения в пациентов >18 лет и с высоким риском заражения гриппом H5N1, однако доступна только через должностных лиц общественного здравоохранения. Против других вирусов птичьего гриппа, которые редко ассоциируются с заболеванием человека (H7N7, H9N2, H7N3 и H7N9), вакцины в настоящее время недоступны.
Профилактика показана всем пациентам, но особенно важна для пациентов с высоким риском и практикующих работников системы здравоохранения.
Вакцины
На основании рекомендаций ВОЗ и Центров США по контролю и профилактике заболеваний (ЦКЗ), вакцины модифицируются ежегодно, чтобы включать наиболее распространенные штаммы (обычно 2 штамма гриппа А и 1 или 2 штамма гриппа В). Иногда немного отличающиеся вакцины используются в северной и южной полусферах. Когда вакцина содержит те же самые НА и NA, как и штаммы в сообществе, вакцинация снижает инфекцию до 70–90% среди здоровых взрослых. Для пожилых людей, проживающих в учреждениях длительного содержания, вакцины менее эффективны как мера профилактики, но уменьшают уровень пневмонии и смертности до 60–80%. Обусловленный вакциной иммунитет снижает дрейф антигена и отсутствует в случае изменения антигена.
Существует 2 основных типа вакцины:
Поливалентная инактивированная вакцина проти гриппа (МIV)
Живая аттенуированная вакцина против гриппа (LAIV)
ПРИМЕЧАНИЕ: На сезон гриппа 2017-2018 гг. ЦКЗ не рекомендует применение ЖАГВ для любой группы населения.
МIV вводится внутримышечно. Трехвалентные вакцины постепенно вытеснены четырехвалентными вакцинами, которые охватывают дополнительный штамм вируса B. Вакцина без яичного белка (RIV3) доступна для пациентов возрастом 18-49 год с любой степенью аллергии на яйца. Высокодозная трехвалентная вакцина доступна для пациентов ≥ 65 лет, однако ее эффективность все еще изучается. Все вакцины МIV пациентам в возрасте 6–35 мес. вводят в дозе 0,25 мл, ≥ 3 лет – 0,5 мл. Отрицательные воздействия обычно ограничиваются легкой болью в месте инъекции; она длится не дольше нескольких дней. Лихорадка, миалгия и другие системные проявления нехарактерны. Многодозовые флаконы содержат тимеросал –консервант на основе ртути. Общественные опасения по поводу возможной связи между тимеросалом и развитием аутизма оказались необоснованными ( Антипрививочное движение : Тимеросал и аутизм); однако доступны монодозовые флаконы без тимеросала.
LAIV дается внутриназально в дозировке 0,25 мл в каждую ноздрю. Он может применяться для здоровых людей в возрасте от 2 до 49 лет. Эта вакцина не рекомендуется пациентам с высоким риском, беременным женщинам, домачадцам пациентов с тяжелым иммунодефицитом (например, после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток) или детям, получающим долгосрочную терапию аспирином. Кроме того, ее не следует применять раньше, чем через 48 ч после прекращения медикаментозного лечения гриппа. Отрицательные воздействия, связанные с вакцинацией, являются умеренными; ринорея – наиболее распространенное явление, может проявляться и умеренная хрипота. ЖАГВ нельзя применять у детей 5 лет, а также при инфекционно-аллергических заболеваниях дыхательных путей (например, подтвержденная астма, текущие или недавние эпизоды осиплости).
Тем не менее ЖАГВ не рекомендуется для использования в любой группе населения во время сезона гриппа 2017-2018 гг.
LAIV дается внутриназально в дозировке 0,25 мл в каждую ноздрю. Можно использовать для здоровых людей в возрасте 2–49 лет. Эта вакцина не рекомендуется для пациентов групп риска, беременных женщин, домашних пациентов с тяжелым иммунодефицитом (например, с гемопоэтическими пересадками стволовых клеток) или для детей, которые получают долгосрочную терапию аспирином. Кроме того, ее не следует применять раньше, чем через 48 ч после прекращения медикаментозного лечения гриппа. Отрицательные воздействия, связанные с вакцинацией, являются умеренными; ринорея – наиболее распространенное явление, может проявляться и умеренная хрипота. ЖАГВ нельзя применять у детей 5 лет, а также при инфекционно-аллергических заболеваниях дыхательных путей (например, подтвержденная астма, текущие или недавние эпизоды осиплости).
При использовании обоих типов вакцин у детей < 8 лет, а также у непривитых, нужно после первичной прививки проводить бустерную вакцинацию 1 месяц спустя.
Полный список вакцин для сезона 2016-2017 годов можно получить в ЦКЗ (см. CDC Influenza Vaccines).
Рекомендации по вакцинации
Ежегодная прививка рекомендуется для всех ≥ 6 мес.
Прививка против гриппа проводится ежегодно, чтобы поддерживать титры антител и позволить модификации вакцины компенсировать дрейф антигена. Прививку лучше всего делать осенью, чтобы титры антител были высокими в течение зимнего сезона (между ноябрем и мартом в США).
Вакцинация (MIV и LAIV) не показана пациентам, у которых есть:
Тяжелая аллергия на яичный антиген (если аллергия проявляется только крапивницей, можно использовать вакцину без яичного белка у пациентов в возрасте 18-49 лет, или можно использовать стандартную вакцину, если приняты соответствующие меры предосторожности, чтобы справиться с возможной аллергической реакцией)
Тяжелая реакция на вакцину против гриппа в анамнезе
Заболевание синдромом Гийена – Барре в пределах 6 недель после предыдущей прививки против гриппа (неизвестно, увеличивает ли прививка против гриппа риск повтора синдрома среди тех пациентов, у которых он ранее был, и было ли это связано с прививкой против гриппа)
Имелись проявления синдрома Гийена – Барре в течение предыдущих 6 недель, независимо от причины
Дети 6 мес.
Противовирусные препараты
Хотя прививка – предпочитаемый метод профилактики, противовирусные препараты также эффективны. Профилактические противовирусные препараты показаны к применению в период эпидемии гриппа следующим категориям людей:
Привитым только в течение предыдущих 2 нед
Тем, кому вакцинация противопоказана
Тем, у кого ослабленный иммунитет и, таким образом, возможно отсутствие ответа на вакцинацию
Противовирусные препараты не ослабляют развитие иммунного ответа, обусловленного инактивированной вакциной. Они могут быть отменены спустя 2 недели после прививки. Если прививка не может быть сделана, противовирусные препараты продолжают применять в течение эпидемии.
Если циркулирующие типы или подтипы гриппа неизвестны, пациентов можно лечить занамивиром (пациентов, у которых нет противопоказаний) или комбинацией римантадина и осельтамивира.
Основные положения
Незначительный антигенный дрейф в Н и/или NA антигенах ведут к образованию штаммов, вызывающих сезонные эпидемии; иногда антигенные шифты, приводящие к новым комбинациям Н и NA антигенов, могут вызвать пандемию со значительной смертностью.
Грипп самостоятельно может привести к пневмонии, или у пациентов с гриппом может развиться вторичная бактериальная пневмония.
Диагноз, как правило, клинический, но чувствительный и специфический анализ ПЦР с обратной транскрипцией может помочь дифференцировать типы и подтипы гриппа и, таким образом, помочь выбрать противовирусную терапию и определить, являются ли вспышки респираторных заболеваний связанными с гриппом.
Лечат большинство пациентов симптоматически.
Противовирусные препараты, используемые на ранних этапах, могут незначительно снизить продолжительность и тяжесть симптомов, но, как правило, применяются только у больных с высоким риском; различные типы и подтипы гриппа устойчивы к различным препаратам.
Вакцинировать ежегодно каждого пациента ≥6 мес.; противовирусные препараты могут использоваться для профилактики у пациентов с иммунодефицитом (которые могут не реагировать на прививки) и у пациентов с противопоказаниями к вакцинации.
Комментарии