Иммунитет: что это такое и как его не потерять

Иммунитет: что это такое и как его не потерять

Есть такие медицинские термины, которые употребляются настолько часто, что обычно люди даже и не задумываются, что они означают.

Одно из таких популярных понятий — иммунитет. Всякий о нем слышал и понимает, что речь идет о защите организма от различных болезней, но только специалисты представляют, что такое иммунная система и как она работает.

— У человека и животных, позвоночных и млекопитающих, есть иммунная система, которая защищает организм от всего генетически чужеродного: это могут быть вирусы, бактерии, паразиты, пересаженные органы и даже свои собственные, но изменившиеся клетки. Иммунная система удивительно точно и быстро распознает и убирает все генетически чужеродное, даже если отличие всего лишь в одном-единственном гене.

Что собой представляет иммунная система? Она, как и многие другие физиологические системы, состоит из молекул, клеток, тканей и органов. Главный орган иммунной системы — это вилочковая железа, или тимус, орган, который находится за грудиной и производит особые клетки, самые главные клетки иммунной системы, которые называются T-лимфоциты. Это белые клетки крови. Второй главный орган иммунной системы — костный мозг. Известно, что костный мозг вырабатывает многие клетки крови, среди которых есть важные для иммунной системы В-лимфоциты. Таковы две главные фигуры. Многие другие органы и клетки также участвуют в образовании иммунитета. Это печень, которая вырабатывает так называемые макрофаги. Кожа тоже выполняет целый ряд вспомогательных защитных функций. Фактически во всех органах и тканях организма образуются или живут клетки иммунной системы. У человека их очень много. Если выразить это количество в цифрах, то выйдет число с 13 нулями.

Сигнальные флажки
Т-ЛИМФОЦИТЫ — это клетки-регуляторы, которые действуют как рубильники: включают и выключают действие иммунной системы. Команды они отдают, выделяя сигнальные молекулы, которые называются цитакинами. Эти молекулы переносят сигналы от Т-лимфоцитов к другим клеткам. B-лимфоциты вырабатывают специальные белки — антитела. Третья общая популяция весьма разнородна, эти клетки есть везде и всюду — в кишечнике, в печени, в легких. Почему они называются антиген-представляющими? Когда в организм попадают какие-либо микробы, вирусы или паразиты, эти клетки захватывают их, переваривают внутри себя и на своей поверхности, а на мембране выставляют отдельные фрагменты чужеродного белка (пептиды) как сигнальные флажки. Есть еще особые гены иммунитета, которые контролируют наши иммунные реакции, и именно гены иммунного ответа определяют, какой будет реакция — сильной или слабой, физиологической, то есть направленной на защиту, или патологической.

Скажем, аллергия — это тоже иммунная реакция, только она вместо защиты приносит огромный вред. Почему образуются аллергические антитела — это отдельная проблема, разрешением которой сейчас заняты многие ученые. Иногда иммунная система, образно говоря, «сходит с ума» и атакует свои собственные клетки, ткани и органы — возникают аутоиммунные процессы, которых очень много, они приводят к сахарному диабету, заболеваниям почек, сердца, сосудов. Если не лечить эти иммунные расстройства, то человек может погибнуть.

Очень важно, что иммунная система способна опознавать чужое на уровне отдельного гена или одной белковой молекулы, поскольку в организме клетки непрерывно размножаются и происходит удвоение генетического материала (ДНК), но при считывании генетической информации происходит множество ошибок, так что в сутки в организме человека образуется порядка миллиона мутантных клеток. Большинство из них самоликвидируется благодаря защитным генетическим механизмам, но очень многие из них уничтожает иммунная система.

Я уже говорил о том, что вспомогательные клетки поглощают вирусы или бактерии и на своей поверхности выставляют их пептиды, однако этого мало, чтобы Т-лимфоциты узнали чужеродное. Всегда на этих клетках есть и свои белки, продукты генов иммунитета. Когда два белка — свой и чужой — представлены на любой клетке организма, Т-лимфоциты узнают чужие клетки и убивают их, поэтому их и называют «киллерами». Причем это не просто разрушение, а особый процесс — запрограммированная гибель чужой клетки, когда она не лопается, изливая свое содержимое, что вредно, а скукоживается, и потом за пределы организма выводятся ее остатки. Это очень важный защитный механизм, который происходит чрезвычайно быстро.

Второй механизм обеспечивают антитела. Для него необходимо, чтобы защитные клетки переработали чужеродные бактерии или вирусы, выставили на поверхности части их белков. В результате T-лимфоциты, руководители, отдают команду В-лимфоцитам, рабочим клеткам, выработать антитела, например, против вируса гриппа, каких-либо бактерий, паразитов или против пересаженного органа.

Антитела — это специальные белки, которые с удивительной точностью — как ключ, подогнанный к замку, — узнают тот субстрат, против которого они направлены. Антигены — это белки или фрагменты белков, несущие признаки чужеродности и вызывающие иммунный ответ при введении в организм. Все клетки иммунной системы — и Т-лимфоциты, и В-лимфоциты, и макрофаги — обладают способностью очень быстро мигрировать по всему организму. Лучше всего передвигаются Т-лимфоциты и вспомогательные клетки, несколько хуже — В-лимфоциты. Эта миграция идет через лимфатические узлы, которые разбросаны по всему организму и также являются периферическими органами иммунной системы. В одном лимфатическом узле более миллиона клеток, и эта популяция за сутки обновляется больше чем наполовину, вот так быстро клетки перемещаются по организму через кровь и лимфу. Какова цель этих перемещений? Эти клетки прощупывают все ткани, все органы в поисках чужеродного. Они общаются, соприкасаясь мембранами и узнавая друг друга. Идет огромная коллективная работа. И это не пассивная, а очень активная защита.

Удивительно, но чужеродные микробы также все время меняются, приспосабливаясь к окружающей среде. Идет очень сложный и взаимный процесс. Механизмы удаления чужеродного весьма многочисленны. При попадании микробов в организм первыми их обнаруживают вспомогательные клетки, фагоциты, но не все микробы уничтожены ими. Тогда вступают в дело Т-лимфоциты: они узнают на поверхности вирусинфицированных клеток кусочек вируса и свой антиген и уничтожают эту клетку. Микроб тут же находит способ защититься и вырабатывает специальные молекулы, которые подавляют появление на поверхности зараженной клетки любых белков, и знак чужого исчезает. Тогда на помощь приходят так называемые естественные киллеры. Дело в том, что Т-киллеры должны подготовиться: узнать чужое, изменить кое-что в своем внутреннем аппарате и лишь потом атаковать. А естественные киллеры всегда готовы уничтожить все чужое. Они все время «ощупывают» клетки и видят белки — продукты своих генов. Как только они обнаруживают чужой или измененный белок, сразу же убивают такие клетки. Вирус тем временем готовится к новой атаке: вырабатывает другие молекулы, на их поверхности нет проявлений вирусного белка, зато экспонируются белки, которые служат знаками «своего» для «естественных киллеров», и те не уничтожают вирусы. Дальше иммунная система должна сделать новый шаг, и она всегда побеждает, иначе жизнь на Земле прекратилась бы. Иммунная система защищает нас от внешней агрессии, от всего, что нас окружает. Этот весьма удивительный процесс борьбы инфекции и иммунитета создан в результате эволюции, которая заняла многие тысячи, а может быть, и миллионы лет.

Сила и слабости иммунной системы
— ЭТА единая система действует и против вирусов, и против бактерий, и против чужеродного белка или их несколько?

— Система единая, но механизмы разные. Вирус — это внутриклеточный паразит. Чтобы его убить, антитела должны либо циркулировать в крови, как это происходит в результате вакцинации или после перенесенного заболевания, тогда они нейтрализуют вирус еще в кровотоке, либо, когда вирус успел попасть в одну из клеток своего организма, Т-киллеры должны убить зараженную клетку. А бактерии не все живут внутри клеток. Поэтому механизм защиты от бактерий работает за счет антител, или фагоцитов.

В организме также есть еще и внутренние враги, «пятая колонна», когда свои клетки чудовищно меняются и превращаются в раковые под влиянием вирусов или каких-то иных факторов, ускоряющих процесс мутагенеза. В организме постоянно образуются весьма многочисленные клетки, которые должны потенциально превратиться в раковые, но у человека с полноценной иммунной системой этого не происходит. Здесь в первую очередь действуют «естественные киллеры», а если раковые клетки возникли в результате деления, то их уничтожают T-киллеры и не позволяют развиться опухоли. Как только иммунная система слабеет, возникает масса неприятностей. В особо тяжелых случаях рождаются дети с различными пороками: без тимуса, без В-лимфоцитов, или же в организме не функционируют макрофаги. У таких детей сплошные инфекции и огромное количество опухолей — в тысячи раз больше, чем у нормальных людей. Большое количество инфекций, не угрожающих людям с нормальным иммунитетом, потому и названных условно-патогенными, становится смертельно опасными для людей с ослабленной иммунной системой.

— Какие факторы разрушительно влияют на иммунную систему?

— Их очень много. Например, стресс. Кратковременное угнетение нервной системы не страшно, организм быстро восстанавливается, а вот длительный стресс влечет за собой выброс особых гормонов, которые подавляют иммунную систему, и это опасно. Может возникнуть и хроническая инфекция, и опухоли, и аллергии, и прочие нарушения. Длительное голодание и нехватка белка, травмы, ожоги, загрязнение окружающей среды также приводят к поражениям иммунной системы.

— Сила или слабость иммунной системы обусловлены генетически или нет?

— Есть, конечно, и генетически обусловленные дефекты иммунной системы, но есть и приобретенные нарушения. Например, во время эпидемии гриппа одни люди болеют тяжело и даже умирают, другие легко его переносят, а третьи вообще не заражаются. Так же и при вакцинации: у одного возникает сильный и стойкий иммунитет, у другого — слабый, у третьего — средний. Бывают люди, у которых вообще не возникает иммунитета после вакцинации. Все это предопределено генетически.

2. ВАЖНО! Хорошее настроение, здоровый образ жизни, свежий воздух…Формула лекарств будущего
— МОЖНО ли избавиться от дефектов иммунной системы?

— Эту важную проблему мы осмыслили лет двадцать тому назад и решили, что, если у человека есть гены слабого иммунитета, если его организм не может эффективно ответить на вторжение какого-либо микроба или введение вакцины, необходимо искать пути, как компенсировать эти слабости. И мы нашли решение. В содружестве с химиками из МГУ мы синтезировали специальные молекулы, которые функционально или структурно были бы подобны молекулам, активирующим клетки иммунной системы. Это полимеры со множественными зарядами, которые обладают удивительными способностями: попадая в организм, они могут взаимодействовать с лимфоцитами во многих точках, активировать их, как будто на них воздействовали собственные цитокины, и стимулировать иммунную реакцию.

Оказалось, что эти молекулы могут функционально делать то же самое, что делают продукты генов иммунного ответа. По сути, это путь в обход природного механизма генетического регулирования иммунитета. Таким путем можно делать новые вакцины, например против гриппа. Есть инфекции, против которых вообще нет вакцин, например против туберкулеза или СПИДа. Мы решили таким путем сделать совершенно новые вакцины. Самая примитивная вакцина — это живой ослабленный вирус, в результате ее введения могут быть серьезные осложнения, у нее низкая эффективность, при видоизменениях вируса требуется новая вакцина. Еще один вариант — разрушенная, убитая вакцина с огромным количеством балласта. Мы поступили иначе — взяли хорошо очищенные вирусные белки и химически соединили с одним из таких полимеров, который называется полиоксидоний. Он абсолютно безвреден для человека, что доказано на многочисленных опытах, и очень хорошо стимулирует ослабленную иммунную систему. Это — формула лекарств будущего. Вводишь препарат здоровому — он не работает, легко и просто выводится из организма. Вводишь больному — он прицельно воздействует на дефектное звено и исправляет его. Причем можно точно программировать и время его распада, он может работать сутки или больше, а может час, все зависит от поставленной задачи. Первая такая вакцина была создана против гриппа. Взяли несколько белков практически всех вариантов вируса гриппа, соединили с полиоксидонием, получилась очень мощная вакцина, совершенно безвредная и очень эффективная, потому что направлена против всех видов гриппа. Эта вакцина называется гриппол, она очень известна, уже миллионы людей вакцинированы ею. Это единственная в мире вакцина со встроенным иммуностимулятором.

Вакцина против СПИДа
— ЧТО такое полиоксидоний?

— Из многих полимеров мы выбирали такой, чтобы его можно было совершенно безвредно ввести человеку. Тут возникают возможности решения проблемы борьбы с такими инфекциями, которые просто уничтожают иммунитет, например всем известная ВИЧ-инфекция, СПИД. Сейчас в мире сделано примерно пятьдесят вакцин против СПИДа и нет ни одной эффективной. Допустим, вы сделали еще одну. Встает вопрос: кого вакцинировать? Здоровый человек просто откажется: я не вхожу в группу риска, а у меня после вакцинации появятся антитела, и все будут думать, что я заражен. Ученые нашего института сделали свою вакцину против вируса СПИДа и столкнулись с проблемами: трудно подобрать добровольцев для испытаний. А если бы вакцина могла бы не только предупреждать, но и лечить, тогда бы добровольцев было очень много.

Вакцина против СПИДа должна быть не только профилактической, она должна лечить, как и вакцина против гепатита. В мире очень много людей заражены вирусом СПИДа, но также миллионы людей заражены вирусом гепатита С и В. Эти болезни проявляются через несколько лет: СПИД — через 10–20 лет, гепатит С — от 5 до 15 лет, гепатит В — несколько раньше. Причем самые опасные — это здоровые, но инфицированные люди, они ведь заражают окружающих. Есть группа ужасного риска — это наркоманы, когда никто не подозревает, что они заражены. Как раз их и надо вакцинировать. Мы сделали вакцину со встроенным иммуностимулятором, которая активирует иммунную систему, даже если она ослаблена, и считаем, что эта вакцина будет лечить СПИД. Сейчас она проходит испытания на людях.

Эксперименты на мышах дали прекрасные результаты. Берем мышь, удаляем у нее тимус, получается своего рода модель СПИДа, и таких мышей бесполезно вакцинировать, иммунитет не образуется. Если же вводим им белок, сшитый с полиоксидонием, возникает мощный иммунитет. На этом принципе мы сделали целый ряд вакцин: после гриппола мы создали вакцину против брюшного тифа, сейчас готовим вакцину против СПИДа и гепатита С.

Аллергию можно лечить по-настоящему
— МНОГИЕ важные вопросы касаются аллергии — это ведь также иммунное нарушение. Каков механизм ее возникновения? Как с ней бороться, можно ли ее излечить?

— Да, это иммунная реакция, когда в организме также образуются антитела. Но если у человека с нормальным генетическим ответом на вторжение чужого образуются специальные защитные антитела, то при аллергии — антитела другого класса. Они тоже очень точно узнают чужеродное, в данном случае какой-либо аллерген, и вызывают защитные реакции. Что является аллергеном: пыльца почти всех растений, многие продукты питания, лекарства, домашняя пыль, продукты выделения животных, тараканов, клещей, которые живут в любой квартире, укусы комаров и пчел — все это вызывает аллергию. Тут есть загадка: почему у одного человека возникает аллергия, а у другого нет? Этого не знает пока никто.

Я, как и многие другие ученые, считаю, что это также обусловлено определенными генами, просто они еще не выявлены. Аллергия — это чума нашего века, по некоторым подсчетам, около трети населения любой страны страдает от нее. И вроде бы в аптеках полным-полно лекарств от этого недуга, все думают, что аллергию можно вылечить. На самом деле аллергию никто как следует не лечит. Все таблетки от нее — это просто «зонтики». При первом попадании аллергена в организме возникают антитела, вначале они абсолютно безвредны и пассивны, при повторном поступлении аллергена аллергены и антитела соединяются на мембране клетки и разрывают мембрану, а из клетки выбрасывается много молекул вроде гистамина, которые и вызывают болезнь.

Если это происходит в коже — возникает крапивница, в слизистой оболочке глаза — конъюнктивит, в слизистой оболочке носа — поллинит, в легких — бронхиальная астма. Все это может иметь страшные последствия, в конечном счете может развиться отек легких и наступает смерть.

Ученые придумали некий способ защиты — антигистаминные препараты, которые обладают сродством с рецептором гистамина, они садятся на клетки, и гистамин не действует, так как рецепторы для него закрыты. Как только перестают принимать таблетки, аллергия возвращается. Это не лечение, а временная блокировка, всего лишь раскрытый зонтик. А мы разработали новый способ лечения — сделали вакцину против аллергии. Взяли тот же полиоксидоний и стали соединять его с аллергенами, в результате имеем мощный стимулятор иммунитета: вместо аллергических антител образуются защитные, аллергии нет вообще.

Надо сказать, в основе этого способа — известный метод, его называют аллерговакцинация или иммунотерапия: надо взять аллерген, почистить его и делать многочисленные инъекции — до 60 болезненных в течение нескольких месяцев по возрастающей. Это мучительная процедура, не всегда успешная и очень опасная, в результате ее может возникнуть шок. А наши препараты, которые мы назвали аллергодрапинами, требуют всего лишь пять инъекций. У нас пока около десятка этих препаратов, но в принципе их можно сделать от всех аллергенов. Сейчас завершается их клиническое испытание на людях. Это весьма эффективные средства — они дают 100%-ное излечение от любой аллергии.

Как восстановить утраченное
— КАК бороться с иммунными поражениями? Есть ли эффективные методы их лечения?

— Да, есть. В этой области в нашей стране большой прогресс. В свое время были приняты серьезные обширные программы по иммунологии, был образован наш институт. Слава богу, в нашем правительстве поняли, что иммунология — очень важная наука, которая имеет прямое отношение к биологической безопасности страны. Наши исследования установили, что в России огромное количество людей страдает от различных нарушений иммунной системы.

Иммунная система весьма сложна, в ней не бывает тотального поражения, однако дефекты могут возникнуть на любом уровне ее иерархии: в органах, тканях или на уровне молекул. Так вот необходимо сначала определить, где возник дефект. Для этого у нас есть все: прекрасные приборы, например лазерные цитофлюориметры, — достаточно взять каплю крови, обработать ее специальными метками, и через три минуты прибор показывает, какие клетки поражены, где, как и сколько, все это автоматически распечатает компьютер.

Если речь идет о функции клеток, их помещают в специальные камеры, где клетки живут и делают то, что должны делать в организме, и через два-три дня можно зарегистрировать, чем они больны. После этого встает задача — как же восстановить разрушенное. У нас разработан целый ряд препаратов, названных иммуномодуляторами, которые восстанавливают функции иммунной системы. За создание этих препаратов ученые нашего института получили две премии правительства страны. Один из них — уже известный вам полиоксидоний, другой — миелопид.

3. ВАЖНО! Сбалансированное питание, весь комплекс витаминов и микроэлементовВ нашем институте разработано около десятка препаратов, в России их более двадцати. Иммунную систему нужно лечить точечно. Если взять мощный иммуностимулятор и ввести в организм, можно вызвать сильнейшую аллергию или же аутоиммунный процесс. Всегда ли нужны сложные анализы, которые можно сделать только в Институте иммунологии или в специализированных лабораториях? Конечно, не всегда. По классификации ВОЗ, частые инфекции дыхательных путей — первый признак слабости местного иммунитета. Как раз в этом случае мягкие, совершенно не токсичные иммуномодуляторы вроде полиоксидония можно смело рекомендовать к применению и без детального анализа. Если у человека более тяжелые поражения — скажем, воспаление легких или тяжелая аллергия, а лекарства не помогают, то в таком случае необходимо вмешательство иммунолога для того, чтобы исследовать, на каком уровне защитной системы возникли патологические изменения.

За рубежом нет такой программы по излечению иммунного статуса больших групп населения, которую мы разработали и сейчас проводим в жизнь. В крупных иммунных центрах изучают лишь поражения при СПИДе, но при других заболеваниях этого нет. Я регулярно бываю на всяких конференциях и конгрессах и знаю, что в научных лабораториях США, Канады или Японии разработаны сотни препаратов, которые прекрасно стимулируют иммунную систему, однако они дальше эксперимента не пошли, в клинике их не применяют. И просто потому, что у них нет специальности «врач-иммунолог». Американцы лишь совсем недавно организовали общество клинических иммунологов, а у нас оно существует очень давно.

Президент американского общества профессор Джонас Эйд говорил, что у них нет такой специальности и потому их врачи порой вообще игнорируют состояние иммунной системы. У нас во многих научных центрах есть возможности проверить свою иммунную систему. Если она изменена, доступны лекарства, которые давно утверждены Минздравом и есть в аптеке. В этой области мы оказались впереди всего мира.

— А могут ли естественные средства сыграть роль иммуномодуляторов и заменить их в лечении и восстановлении иммунитета?

— Как можно заменить продукты собственной иммунной системы? Антитела не заменишь. Можно только ввести чужие антитела от другого человека или такие препараты, как иммуноглобулин, — в крайне тяжелых случаях, когда человек умирает, ему вводят донорские антитела. Есть такие природные молекулы, которые мы называем цитокинами. Однако некоторые синтетические препараты способны выполнять функции некоторых цитокинов.

— Сейчас распространяются такие воззрения, что все лекарства и вакцины — зло и необходимо лечиться натуральными, домашними средствами. Каково ваше мнение на этот счет?

— Это очень серьезный вопрос. Часто неспециалисты, не то что не иммунологи, даже не медики, а просто неграмотные люди, ведут активную пропаганду против вакцинации. Такая пропаганда велась лет пятнадцать назад и принесла колоссальный вред. В результате отказа от вакцинации было несколько серьезных эпидемий от инфекций, которых давно не было. Эти люди не понимают, что наука ушла далеко вперед. И вакцины сейчас совершенно другие. Старые вакцины действительно вызывали массу осложнений. Сегодня применяются субъединичные вакцины. То есть не разрушенные, не убитые вирусы, а безвредные вакцины. У них нет побочных воздействий. Я категорически против ослабленных переходных вакцин. Это анахронизм, который сохранился только у нас и в Китае, везде они запрещены. Наш гриппол применяется уже восемь лет, и не обнаружено пока никаких побочных нежелательных эффектов. Можно сделать идеальную вакцину, у которой не будет совершенно никаких осложнений. Взять даже не белок, а его фрагменты — пептид. То же самое и лекарства. Современные лекарства должны иметь абсолютно контролируемую структуру: только молекула и больше ничего, никаких примесей и посторонних веществ.

Огромное количество лекарств вызывает побочный эффект. Есть печальная статистика: каждый год тысячи людей умирают от побочного действия лекарств. Этого быть не должно. Лекарства будущего, как и современное оружие, должны иметь точечное, совершенно конкретное воздействие. Они должны действовать только там, где дефект, и нигде больше. Такие лекарства есть: некоторые синтетические препараты, пептидные лекарства, они не приносят вреда.

— А можно ли заменить лекарства иммунной системы какими-то иными средствами — особым питанием, воздействием природных факторов? Есть целители, которые утверждают, что именно голодание или сыроедение укрепляет иммунитет организма.

— На самом деле голодание является одной из причин приобретенного иммунодефицита. Это установлено в результате многих исследований. В результате возникают различные инфекции и самая страшная болезнь — рак. Правильный образ жизни, куда входит и сбалансированное питание, обязательное присутствие белков и витаминов, способствует нормальному функционированию иммунной системы. Однако в случае серьезных поражений иммунной системы без лекарственных препаратов не обойтись.

Все должно подчиняться здравому смыслу. Сейчас огромное количество людей болеет и даже умирает от неконтролируемого приема различных препаратов для похудания. Недавно мировую шумиху вызвал судебный казус, в результате которого от искусственного питания отключили американку, у которой уже пятнадцать лет не работал мозг. Она заболела, потому что принимала какие-то биологические добавки, чтобы похудеть, а в результате получила тяжелейшее поражение сердца.

Нельзя принимать препараты, официально неразрешенные, которые не прошли положенных испытаний. Мне хотелось бы предостеречь наших читателей: не доверяйте лживой рекламе, чреватой тяжелыми последствиями. Сейчас много препаратов, которые обманом выдают за лекарства, много фальшивых лекарств. Многие фирмы в нашей стране сами не производят лекарства, завозят субстанции из-за рубежа, порой сомнительного качества и происхождения, и только фасуют их или делают из них таблетки. Пока мы не начнем производить свои лекарства, так же как и свои собственные машины и станки, мы будем оставаться отсталой страной.

— Не кажется ли вам, Рахим Мусаевич, что некоторые иммунные стимуляторы и модуляторы стоят слишком дорого?

— Иммуномодуляторы — не самые дешевые, но все же и не самые дорогие лекарства, принимая во внимание затраты на их производство. Тут ничего не поделаешь, это рынок.

Читайте также

Оставить комментарий

Вы можете использовать HTML теги: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <s> <strike> <strong>

Time limit is exhausted. Please reload the CAPTCHA.