Анорексия и глюкоза
Задача больного — победить свой недуг. Если болезнь инфекционная, большая нагрузка ложится на иммунную систему. Ее клетки делятся и активно синтезируют белки, что требует энергии (подробнее об этом см. статью «Хроники гипертонии», «Химия и жизнь» № 8, 2014). Значит, больной должен есть. Однако, предоставленный сам себе, он ищет уединения, много спит и почти ничего не ест, потому что не хочет. Полное отсутствие аппетита при объективной потребности организма в питании называется анорексией, это очень консервативный признак, свойственный всем больным животным, от мухи до человека. Раз так, анорексия, очевидно, должна иметь какой-то биологический смысл, но какой? Специалисты спорят об этом десятилетиями. Возможно, нежелание есть представляет собой древний защитный механизм, благодаря которому больное животное спокойно лежит, а не бродит в поисках пищи, подвергая себя опасности, а собратьев по виду — риску заразиться. Но нельзя исключить, что анорексия способствует скорейшему выздоровлению. Недаром многие врачи рекомендуют диету или полное голодание для борьбы с инфекцией.
В последнее время проблема анорексии при инфекционных заболеваниях стала особенно актуальной, поскольку для их лечения широко используют нестероидные противовоспалительные препараты. Ежегодно их принимают более 30 млн человек во всем мире, в том числе 20% стационарных больных. Эти средства популярны, потому что обладают противовоспалительным, обезболивающим и жаропонижающим действием и облегчают состояние пациентов с воспалением, болью и лихорадкой, а такие симптомы характерны для многих недугов. Однако нестероидные противовоспалительные препараты подавляют характерные симптомы больного поведения: вялость, сонливость и отсутствие аппетита. Хорошо ли это?
Вторая причина, по которой анорексия привлекла внимание медиков, — сепсис, системная воспалительная реакция в ответ на локальную инфекцию. Он развивается, когда возбудитель или его токсины попадают из очага инфекции в кровяное русло. Сепсис приводит к высокой смертности даже в современных лечебных учреждениях. Больные умирают от гемодинамического шока (значительного уменьшения кровоснабжения тканей организма), множественного повреждения органов и длительной иммуносупрессии. Сепсис может быть вызван бактериями, грибками и вирусами — не всегда удается быстро определить возбудитель, и медики надеялись, что анорексия может стать универсальным лекарством или хотя бы помочь организму справиться с болезнью.
В 1979 году специалисты из университета Миннесоты заразили мышей внутриклеточными бактериями Listeria monocytogenes, часть животных предоставили их собственной участи, других же принудительно кормили. Мыши, которым давали пищу, умирали от сепсиса чаще, чем голодавшие. Исследователи назвали свою статью «Анорексия при инфекции как механизм защиты хозяина».
Эти результаты взяли за основу иммунологи Йельского университета под руководством Руслана Меджитова (он учился в Ташкенте и Москве, позже переехал в США, подробнее о нем см. статью «Новые тайны древнего иммунитета», «Химия и жизнь» № 11, 2011). Ученые исследовали влияние анорексии на мышей, зараженных листериями или вирусом гриппа A/WSN/33 — широко распространенными возбудителями инфекции (Cell, 2016, 166, 1512–1525, doi: 10.1016/j.cell.2016.07.026). Больные животные, как и положено, постепенно теряли аппетит. Мыши, зараженные листериями, на третий день совсем перестали есть, на пятый день аппетит вернулся к тем, кто выжил. У гриппующих мышей анорексия выражена не так резко, как при бактериальной инфекции, полностью они аппетит не теряют. А что будет, если их насильно покормить? И больным животным в желудок принудительно вводили корм, примерно пятую часть суточной нормы здоровой мыши. Оказалось, что мышам с бактериальной инфекцией от еды становилось настолько хуже, что они все погибли. А при вирусной инфекции кормление, напротив, пошло на пользу.
Тогда исследователи проверили, как действуют на мышей разные компоненты рациона. Оказалось, что ни белки, ни жиры (оливковое масло и казеин) на их выживаемость не влияют. В случае как бактериальной, так и вирусной инфекции за эффект кормления ответственна глюкоза, которую вводили мышам в желудок в количестве, равном по калорийности порции корма. Этот факт ученые подтвердили, давая животным 2-деокси-D-глюкозу (2ДГ), которая препятствует утилизации глюкозы. При вирусной инфекции 2ДГ сводила на нет эффект кормления, при бактериальной исцеляла мышей лучше голодания.
Таким образом, человек, который во время болезни ничего не ест, только пьет чай с медом или вареньем, не может утверждать, что лечится голодом, потому что поглощает глюкозу.
Глюкоза и толерантность
Когда в организм проникает патоген, иммунная система бросается на защиту. Ее задача — уничтожить возбудителей инфекции, успех этой деятельности определяет устойчивость (резистентность) к болезни. Активность иммунной системы сопровождается многими побочными эффектами, в том числе воспалительными реакциями, образованием активных форм кислорода (АФК), изменением метаболических путей, клеточным стрессом. Эти реакции повреждают клетки. Способность организма адаптироваться к стрессовым изменениям, уберечь клетки и ткани от повреждений и восстанавливать их последствия называется толерантностью. Для защиты организма от инфекции жизненно необходимы и резистентность, и толерантность. Сбой в любой из оборонительных систем может оказаться смертельным. Сепсис — чрезвычайно сильное воспаление — представляет собой результат сбоя системы толерантности.
Анорексия влияет именно на толерантность. Исследователи выяснили это, проанализировав, как под влиянием голодания или глюкозы изменяются численность инфекционных агентов, концентрация интерферонов, интерлейкинов и некоторых других цитокинов в плазме крови. Взаимодействие глюкозы с системой толерантности можно проверить, если вводить мышам не сами патогены, а те их компоненты, которые вызывают воспалительные реакции. Это бактериальные липополисахариды (ЛПС) или синтетический аналог двунитевой вирусной РНК poly(I:C) — полиинозиновая: полицитидиловая кислота. (У вируса гриппа РНК-геном.) ЛПС и poly(I:C) вызывали у мышей сильный сепсис, а животные реагировали на голодание, введение глюкозы или 2ДГ так же, как и мыши, зараженные бактериями или вирусами.
Итак, глюкоза (при вирусной инфекции) или голодание (при бактериальной) защищают ткани от повреждений, вызванных воспалением. Что же это за ткани и что за повреждения? Оказалось, что в обоих случаях гибель мышей сопровождается дисфункцией нейронов. Заражение листериями и отравление ЛПС вызывают сильные конвульсии, напоминающие эпилепсию. Некоторые противоэпилептические препараты могут спасти больных животных. Смерть от гриппа часто связана с пневмонией. Можно было ожидать, что 2ДГ, убивающая мышей с вирусным воспалением, ухудшит состояние их легких, но этого не произошло. Зато у мышей возрастала температура тела, частота дыхания и сердечных сокращений. Это говорит о нарушении системы автономного контроля. Кроме того, исследователи обнаружили, что у больных мышей изменяется потребление глюкозы в нейронах: при бактериальном воспалении — в гипоталамусе, при вирусном — в клетках заднего мозга.
Анорексия и бактериальная инфекция
Бактериальное воспаление сопровождается взрывным образованием АФК, которые повреждают нейроны, вызывая их дисфункцию и апоптоз. На срезах мозга видно, что многие нейроны мышиного мозга потемнели и сморщились. Глюкоза способствует образованию АФК. В этом случае может помочь голодание, потому что нехватка глюкозы переводит клетку на альтернативный энергетический путь: окисление кетонов и свободных жирных кислот. Такой метаболизм подавляет образование АФК и помогает нейронам пережить стрессовую ситуацию.
Мы уже говорили, что воспаление, вызванное ЛПС, провоцирует у мышей судороги, напоминающие эпилептический припадок. Известно, что кетоны облегчают состояние больных при эпилепсии, а нарушенный кетогенез делает животных особенно чувствительными к бактериальной инфекции. В экспериментах Руслана Меджитова и его коллег кетогенная диета повышала толерантность мышей к действию ЛПС. Глюкоза блокирует кетогенный путь, а 2ДГ блокирует действие глюкозы. У мышей, получавших 2ДГ, количество поврежденных нейронов значительно меньше. Таким образом, анорексия как элемент поведения больных животных необходима для поддержания толерантности к окислительному стрессу при бактериальном воспалении. Более того, исследователи обнаружили, что для спасения инфицированных мышей время голодания должно быть выбрано правильно. Если оно не скоординировано с бактериальным воспалением и происходит до заражения, мыши от инфекции погибнут.
Анорексия и вирусная инфекция
При вирусных заболеваниях все иначе. Проникновение вируса стимулирует синтез интерферонов, которые взаимодействуют с рецепторами еще не зараженных клеток, обеспечивая их устойчивость. Сигнальный путь интерферона влияет на активность многих генов, что приводит к различным изменениям в клетке, в частности вызывает стресс эндоплазматического ретикулюма (ЭР-стресс). Он развивается, когда синтезирующиеся в клетке белки по какой-то причине не складываются в правильную трехмерную структуру. Клетка реагирует на стресс, изменяя активность генов, которые регулируют в том числе процессы воспаления, метаболизма и апоптоза (см. статью «Целастрол — надежда худеющих», «Химия и жизнь» № 7, 2015). Нейроны, страдающие от ЭР-стресса, могут погибнуть, следовательно, необходимо их защитить. Сделать это может глюкоза, которая смягчает последствия ЭР-стресса и предохраняет клетки от апоптоза (рис. 3). Соответственно 2ДГ, которая мешает усвоению глюкозы, оставит клетки беззащитными и погубит. Ученые даже установили ген, который отвечает за апоптоз, вызванный ЭР-стрессом, это фактор транскрипции СНОР. При вирусном воспалении или введении 2ДГ экспрессия этого гена в клетках заднего мозга усиливается, а мыши, лишенные СНОР, защищены от летального действия обоих агентов. Интерферон усиливает потребление глюкозы в нейронах, точный механизм его действия пока неизвестен, однако это изменение важно для антивирусного ответа.
Таким образом, при вирусной инфекции анорексию нельзя считать адаптивным поведением: она усиливает чувствительность тканей к развивающемуся воспалению, а потребление глюкозы их защищает.
Простуду корми, лихорадку мори голодом
Эту пословицу вспоминают и авторы работы, и ее многочисленные комментаторы. Но сами исследователи призывают не понимать ее буквально. Да, анорексия по-разному влияет на толерантность тканей при разных типах инфекции. Эту разницу можно объяснить различиями в иммунном ответе. Бактерии и вирусы вызывают разные типы воспаления, поэтому голодание либо помогает телу, либо разрушает его.
Однако нельзя исключить, что эффект исследования зависит от конкретного возбудителя, а группа Руслана Меджитова использовала только один вид бактерий и один штамм вирусов. Да и лабораторное животное было одно-единственное: мышь, причем опять-таки единственная линия. Так что влияние генотипа и среды на эффект анорексии остается неясным. Кроме того, данные получены в неестественных для животных условиях, и не исключено, что в природе все протекало бы иначе. Предстоит выяснить еще многое. Интересно, например, какие свойства нейронов делают их восприимчивыми к повреждениям, зависящим от воспаления и доступности источников энергии. За долгие годы совместной эволюции микробы, несомненно, выработали какие-то механизмы для борьбы с анорексией и другими болезненными состояниями. Хотелось бы узнать, какие.
Тем не менее ученые отмечают, что полученные ими результаты уже могут быть полезны медикам, поскольку программы клеточной адаптации у мышей и людей консервативны. Данные пригодятся для создания пищевых добавок, обладающих клиническим действием, и при выборе диеты для пациентов в отделениях интенсивной терапии, в том числе больных сепсисом.
Миллионы лет эволюции ушли на то, чтобы выработать адаптивное поведение животных на все случаи жизни. Пищевые предпочтения — это способ, которым организм сообщает о своих потребностях и о том, как его лучше поддержать в болезни. А если так, то почему анорексия — общий консервативный ответ всех животных на любой тип воспаления — оказывается смертельной при вирусной инфекции? Почему зараженные вирусом животные не хотят есть? Это, пожалуй, самый интригующий вопрос.
Комментарии