Аминогликозиды

Аминогликозиды

Аминогликозиды ( Аминогликозиды) обладают зависимой от концентрации бактерицидной активностью. Они связываются с рибосомой 30S, таким образом подавляя бактериальный синтез белка. Спектиномицин – бактериостатический антибиотик, по химическому составу близкий к аминогликозидам ( Спектиномицин).

Аминогликозиды
Амикацин

Гентамицин

Канамицин*

Неомицин*

Стрептомицин

Тобрамицин

*Следует использовать только наружно или перорально.

Фармакология
Аминогликозиды плохо абсорбируются при пероральном приеме, но хорошо всасываются через брюшину, плевральную полость и суставы (и никогда не должны инстиллироваться в эти полости тела) и поврежденную кожу. Аминогликозиды обычно назначают внутривенно. Аминогликозиды хорошо распределяются во внеклеточной жидкости за исключением стекловидного тела, ЦСЖ, респираторных выделений и желчи (особенно у пациентов с закупоркой желчных проходов). Инъекция в стекловидное волокно требуется для лечения эндофтальмита. Введение в спинномозговую жидкость часто необходимо для достижения достаточных для лечения менингита уровней антибиотика в ликворе.

Aминогликозиды выделяются клубочковой фильтрацией в почках и обладают периодом полувыведения из сыворотки в 2–3 ч; полувыведение увеличивается в геометрической прогрессии, поскольку скорость клубочковой фильтрации падает (например, при почечной недостаточности, у пожилых).

Показания
Аминогликозиды назначаются при:

Тяжелых грамотрицательных бациллярных инфекциях (особенно тех, которые обусловлены Pseudomonas aeruginosa)

Аминогликозиды активны при большинстве грамотрицательных аэробных и факультативно анаэробных инфекциях, но им не хватает активности против анаэробов и большинства грамположительных бактерий, за исключением стафилококков; однако некоторые грамотрицательные бациллы и метициллин-резистентные стафилококки являются резистентными.

В число аминогликозидов с активным действием на P. aeruginosa входят тобрамицин (в особенности), гентамицин и амикацин. Стрептомицин, неомицин и канамицин не действуют на P. aeruginosa. У гентамицина и тобрамицина похожие антибактериальные спектры действия на грамотрицательные бациллы, но тобрамицин более активен против P. aeruginosa, а гентамицин более эффективен против Serratia marcescens. Амикацин часто обладает активным действием на гентамицин- и тобрамицин-резистентные болезнетворных микроорганизмы.

Аминогликозиды редко используются как монотерапия, за исключением случаев чумы и туляремии. Они обычно назначаются наряду с β-лактамами широкого спектра при тяжелой инфекции, вызванной штаммами грамотрицательных бацилл. Однако при увеличении резистентности к аминогликозидам фторхинолоны могут заменить аминогликозиды на начальных этапах эмпирического лечения, а при восприимчивости патогена к сопровождающему антибиотику прием аминогликозида можно прекратить спустя 2–3 дня, за исключением случаев чувствительности P. aeruginosa к аминогликозидам.

Гентамицин или, реже, стрептомицин могут применять с другими антибиотиками, чтобы лечить эндокардит, обусловленный стрептококками или энтерококками. Энтерококковая резистентность к аминогликозидам стала распространенной проблемой. Поскольку для лечения энтерококкового эндокардита требуется пролонгированное использование потенциально нефротоксического и oтотоксичного аминогликозида плюс активного против клеточной стенки препарата (например, пенициллин, ванкомицин), чтобы достичь бактерицидного синергизма, выбор аминогликозида должен быть основан на оценке чувствительности in vitro. Чувствительность только к высоким уровням аминогликозидов in vitro предсказывает совместные действия, когда лечение низкими дозами аминогликозидов объединено с препаратом, активным против клеточной стенки. Если штамм резистентен к высоким уровням гентамицина и стрептомицина, предпочтителен гентамицин, потому что уровни сыворотки могут быть быстро определены, а токсичность уменьшается. Энтерококковая резистентность высокого уровня к гентамицину in vitro не исключает чувствительность этих штаммов к высоким уровням стрептомицина; в таких случаях должен использоваться стрептомицин.

Несколько вариантов терапии применяются при энтерококковом эндокардите по причине резистентности патогена к высоким уровням гентамицина и стрептомицина; при этом отсутствует синергизм сочетания препарата против клеточной стенки с аминогликозидом при эндокардите, обусловленном такими штаммами; но сочетание активного против клеточной стенки ампициллина и цефтриаксона в недавних исследованиях показало эффективность и снижение риска нефротоксичности.

Применение стрептомицина ограничено резистентностью и токсичностью. Он используется для лечения туляремии и чумы, а в сочетании с другими антибиотиками – для лечения туберкулеза.

Из-за токсичности назначение неомицина и канамицина ограничено местным применением в небольших количествах. Неомицин можно применять для глаз, ушей, перорально и ректально, а также как метод спринцевания мочевого пузыря. Перорально неомицин используется местно против кишечной флоры, чтобы подготовить кишечник перед операцией и лечить печеночную кому.

Противопоказания
Аминогликозиды противопоказаны пациентам, у которых на них аллергия.

Назначение во время беременности и кормления грудью
При беременности аминогликозиды относятся к категории D (есть доказательства риска для человека, но положительные стороны клинического плана могут перевесить риск).

Аминогликозиды легко проникают в грудное молоко, но плохо абсорбируются перорально. Таким образом, их использование считают возможным во время кормления грудью.

Побочные эффекты
Все аминогликозиды обладают:

Почечной токсичностью (часто обратимой)

Вестибулярной и слуховой токсичностью (часто необратимой)

Способностью продления эффекта нейромышечных блокаторов

Симптомами и признаками вестибулярного поражения являются головокружение и атаксия.

Факторы риска при почечной, вестибулярной и слуховой токсичности следующие:

Частые или очень большие дозы

Очень высокие уровни препарата в крови

Длительная терапия (особенно >3 дней)

Пожилой возраст

Нарушение функции почек в анамнезе

Одновременное назначение ванкомицина, циклоспорина или амфотерицина B

При почечной токсичности – одновременное назначение контрастных веществ

При ототоксичности – генетическая предрасположенность, обуславливающая проблемы со слухом, и одновременное назначение петлевых диуретиков

Высокие дозы, принимаемые долгое время, обычно вызывают большую обеспокоенность насчет почечной токсичности, но даже низкие дозы, принятые в течение короткого времени, может ухудшить функцию почек.

Пациенты, получающие аминогликозиды > 2 недель и те, кто относится к группе риска из-за опасности вестибулярной и слуховой токсичности, должны быть проверены при помощи последовательной аудиографии. При первом же признаке токсичности прием препарата следует прекратить (если возможно) или дозировка должна быть соответственно подобрана.

Аминогликозиды способны продлевать воздействие нейромышечных блокаторов (например, сукцинилолина, препарата, подобного кураре) и увеличивать слабость при нарушениях, затрагивающих нейромышечную передачу (например, миастения gravis). Такие воздействия особенно вероятны, когда препарат дают слишком быстро или уровни в сыворотке чрезмерно высоки. Эффект иногда проходит быстрее, если пациентам назначают неостигмин или Са внутривенно. Другие неврологические эффекты включают парестезию и периферическую невропатию.

Аллергические реакции являются редкими, за исключением контактного дерматита в связи с местным применением неомицина. Высокие пероральные дозы неомицина могут вызвать нарушение его всасыванияя.

Расчет дозировки
Поскольку токсичность препарата более зависима от продолжительности терапевтических уровней, чем от пиковых уровней, а эффективность – более от концентрации, чем от времени ( Эффективность), следует избегать частого приема доз препарата. Предпочтительно назначение 1 раз/день внутривенно при большинстве заболеваний, кроме энтерококкового эндокардита. Внутривенно аминогликозиды вводятся медленно (30 мин при разделенной ежедневной дозировке или 30–45 мин при дозировке 1 раз/день).

У пациентов с нормальной почечной функцией одноразовая дозировка для гентамицина или тобрамицина составляет 5 мг/кг (7 мг/кг, если пациенты находятся в критическом состоянии) каждые 24 ч, а для амикацина – 15 мг/кг каждые 24 ч. Если у пациентов присутствует клинический ответ на дозу гентамицина 7 мг/кг, и почечная функция продолжает оставаться в норме, ежедневная доза может быть уменьшена до 5 мг/кг после первых нескольких дней лечения.

У пациентов в критическом состоянии пиковые уровни сыворотки должны быть определены после первой дозы. У всех пациентов измеряют пиковые и пороговые уровни после 2-й или 3-й дозы (когда ежедневная доза дробная) или когда терапия длится > 3 дней, а также после изменения дозы. Каждые 2–3 дня измеряют креатинин в сыворотке, и, если он устойчивый, уровни аминогликозидов в сыворотке не следует измерять снова. Пиковая концентрация – уровень спустя 60 мин после внутримышечной инъекции или спустя 30 мин после 30-минутной внутривенной инфузии. Пороговые уровни измеряются за 30 мин перед следующей дозой.

Желательно достичь пиковых уровней в сыворотке, по крайней мере в 10 раз превышающих MПК. Подбор дозы осуществляют с целью гарантированного достижения терапевтического пикового сывороточного уровня (для обеспечения зависимой от концентрации активности) и нетоксичных остаточных уровней ( Дозирование аминогликозидов для взрослых). Для пациентов в критическом состоянии, которым назначают более высокие начальные дозы, целевые пиковые уровни в сыворотке составляют 16–24 мг/мл для гентамицина и тобрамицина и 56–64 мг/мл для амикацина. Для гентамицина и тобрамицина остаточные уровни должны быть 1 мг/мл спустя 18–24 ч после первой дозы при одноразовом назначении и между 1 и 2 мг/мл при разделенной ежедневной дозировке.

Для пациентов с почечной недостаточностью ударная доза – та же самая, как и для пациентов с нормальной почечной функцией; обычно увеличивают интервал дозирования, а не снижают дозу. Имеются руководства по подбору дозировки на основании показаний сывороточного креатинина или клиренса креатинина ( Дозирование аминогликозидов для взрослых), но они не точны, и предпочтительным является измерение уровней препарата в крови.

Если пациенты получают большую дозу β-лактама (например, пиперациллин, тикарциллин) и аминогликозида, высокие уровни β-лактама в сыворотке могут инактивировать аминогликозид, что доказано in vitro в образцах сыворотки, полученных для определения уровней препарата, если экземпляр не был сразу же оценен или заморожен. Если пациенты с почечной недостаточностью принимают одновременно аминогликозид и β-лактам большой дозы, уровень аминогликозида в сыворотке может быть ниже, потому что взаимодействие в естественных условиях продлевается.

Дозирование аминогликозидов для взрослых
1. Выбор нагрузочной дозы в мг/кг для пиковых сывороточных уровней осуществляют в диапазоне, перечисленном ниже для аминогликозидов. Если фактический вес пациента > 20% выше, чем его идеальный вес*, по причине ожирения, показатель веса используемый для дозирования, составляет идеальный вес плюс 40% избыточного веса (фактический вес минус идеальный вес). Если фактический вес превышает идеальный вес по причине асцита или отека, для дозирования используется показатель фактического веса.

Иллюстрация к статье: Яндекс.Картинки
Подписывайтесь на наш Telegram, чтобы быть в курсе важных новостей медицины
Читайте также

Оставить комментарий

Вы можете использовать HTML теги: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <s> <strike> <strong>

Time limit is exhausted. Please reload the CAPTCHA.